CAR T-celtherapie bij DLBCL: een doorbraak met kanttekeningen
In het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam is onlangs de eerste patiënt in Europa geïncludeerd in de ZUMA-1-studie. Deze studie naar CAR T-celtherapie bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) loopt al langer in de Verenigde Staten en wordt in Europa uitgebreid met een extra veiligheidscohort. Prof. dr. Marie José Kersten, internist-hematoloog in het AMC en hoofdonderzoeker voor Nederland van de studie, spreekt over CAR T-celtherapie als een doorbraak. “Maar wel eentje met kanttekeningen.”
Inmiddels lopen er al minstens honderd studies naar CAR T-celtherapie”, zegt Kersten. Met deze therapie worden T-cellen van patiënten door middel van ferese uit het bloed gehaald en vervolgens in het laboratorium voorzien van een extra stukje DNA. “Dit stukje DNA codeert voor een B-celreceptor die in staat is CD19, gekoppeld aan het intracellulair signalerende deel van een T-cel en een costimulatoir molecuul, op tumorcellen te herkennen”, legt Kersten uit. Door middel van een lenti- of retrovirale vector die van zijn ziekmakende eigenschappen is ontdaan, wordt het extra DNA in de cel gebracht. De gemanipuleerde T-cellen worden vervolgens verder opgekweekt en aan de patiënt teruggegeven. De T-cellen kunnen nu de nieuwe receptor aanmaken en op hun oppervlak tot expressie brengen. Kersten: “CAR staat voor chimere antigeenreceptor. Met deze techniek wordt namelijk de receptor voor CD19, die normaalgesproken op een B-cel zit, op een T-cel geplaatst. Doordat de gemanipuleerde T-cel nu zowel eigenschappen van een B- en T-cel bezit, kan deze de tumorcellen zowel zelf herkennen als zelf aanvallen.” Wanneer de CAR T-cellen ook voorzien worden van het co-stimulatoire signaal dat nodig is om een afweerreactie op gang te brengen, kunnen de gemanipuleerde cellen direct in het lichaam tumorcellen herkennen en vernietigen. Daarnaast kunnen deze cellen lang in het lichaam persisteren en eventueel opnieuw expanderen wanneer er sprake is van een recidief.
ZUMA-1
CD19-specifieke CAR T-celtherapie wordt momenteel vooral onderzocht bij acute lymfatische leukemie en bij DLBCL. Het AMC heeft onlangs als eerste centrum in Europa de eerste patiënt geïncludeerd in de ZUMA-1-studie. Dit is een enkelarms fase 2-studie naar de veiligheid en effectiviteit van dit middel bij patiënten met refractair DLBCL. Op basis van resultaten die tijdens congressen gepresenteerd zijn en uit eerdere publicaties, blijkt meer dan 70% van de patiënten te reageren.1,2“Maar wat belangrijker is: ongeveer 30-40% van de patiënten lijkt een langdurige remissie te hebben. Het gaat hierbij om patiënten die flink voorbehandeld zijn en geen behandelopties in het reguliere circuit meer hebben. Hoewel de follow-up nog redelijk kort is, zo’n negen maanden, lijkt het erop dat er patiënten zijn die langdurig baat hebben van deze behandeling”, aldus Kersten. Voor de behandeling van grootcellig B-cellymfoom heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) al goedkeuring verleend voor deze vorm van CAR T-celtherapie en eveneens voor een andere vorm bij acute lymfatische leukemie. Maar ook bij bijvoorbeeld het multipel myeloom vinden, met een andere target (BCMA), studies plaats.
Schakelaar
De ZUMA-1-studie loopt naast het AMC ook in het Universitair Medisch Centrum Groningen, het Erasmus MC en het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Kersten geeft echter aan dat de studie tijdelijk onderbroken is. “Op dit moment zijn we in afwachting van een nieuw amendement van het onderzoeksprotocol. CAR T-celtherapie is op zich een veelbelovende nieuwe behandelmodaliteit, en voor patiënten die verder geen behandelopties meer hebben, kan het een welkome aanvulling zijn. Maar er zijn zeker kanttekeningen. “Naast dat we graag willen dat de behandeling nog effectiever wordt en de techniek breder ingezet kan worden, bijvoorbeeld door geen gebruik meer te hoeven maken van eigen T-cellen van patiënten, gaat de behandeling op dit moment gepaard met risico op ernstige toxiciteit. Er kan een heftige afweerreactie optreden: een cytokinestorm. Hierbij kunnen patiënten bijvoorbeeld last krijgen van hoge koorts, een lage bloeddruk en ademhalingsproblemen. Er kunnen echter ook neurologische verschijnselen optreden, zoals afasie, verwardheid, parese en insulten. In het nieuwe cohort van de studie wordt vooral gekeken hoe we ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen of behandelen in het geval ze toch optreden.” Aan een mogelijke oplossing wordt wel al gewerkt. Kersten: “Een manier om die ernstige bijwerkingen mogelijk te voorkomen is, om in het stukje DNA dat codeert voor de CAR, meteen een schakelaar in te bouwen zoals een suïcidegen. Met deze schakelaar kunnen CAR T-cellen weer ‘uitgezet’ worden op het moment dat er teveel toxiciteit optreedt, of wanneer de cellen niet meer nodig zijn. Dat zou een mooie toevoeging zijn. Daarnaast lijkt CAR T-celtherapie een erg dure behandeling te worden, wat uiteraard uit het oogpunt van kostenbeheersing een probleem zal vormen.”
Referenties
1. Locke LF, et al. Mol Ther 2017;25:285-95.
2. Neelapu SS, et al. Blood 2016;128(suppl 22):LBA-6.