De paradoxale effecten van obesitas op T-celfunctie: tumorprogressie én PD-1-blokkade
- Door MedZine Redactie -
- Geplaatst op
Sinds de komst van immunotherapie is er een nieuw paradigma ontstaan bij de behandeling van kanker. Met immunotherapie zijn grote successen geboekt, maar toch reageert maar een beperkt aantal van de patiënten op de therapie. Obesitas is aantoonbaar een beïnvloedende factor hierin. Deze week verscheen in Nature Medicine een publicatie die laat zien dat obesitas zowel tumorprogressie veroorzaakt als een toegenomen effectiviteit van PD-1/PD-L1 blokkade.
Een van de belangrijkste doorbraken in kankertherapie is toch wel de PD-1-/PD-L1-blokkade, ook wel immuuncheckpointblokkade genoemd. De PD-(L)1-pathway speelt een centrale rol bij het primen van T-cellen en T-celuitputting door veroudering of chronische antigeenstimulatie. Blokkade van dit systeem vergroot de T-celresponsen in diverse virale en kankermodellen. Obesitas, gedefinieerd als een body mass index (BMI) ³ 30kg/m2, is geassocieerd met diverse ziektebeelden als diabetes, hart- en vaatziekten en kanker. Obesitas wordt gekarakteriseerd door inflammatie-achtige processen en een dysregulatie in immuunresponsen. Of en hoe deze dysregulatie van de immuunrespons ten gevolge van obesitas tot uiting komt bij kanker en of dit van invloed is op de werking van immunotherapie was tot voor kort nog onduidelijk.
Hierom onderzochten Wang en collega’s de impact van obesitas op T-celresponsen. Zij verrichtten de studies onder mensen en in diverse diermodellen. Zowel bij muizen als bij gezonde volwassenen met obesitas werd toegenomen uitputting en dysfunctie van de T-cel waargenomen. De onderzoekers noemen dit het fenotype van ‘obesitas-geassocieerde immuundysfunctie’.
Zij zagen dat er bij muizen met obesitas sprake was van een verhoogd leptinegehalte, wat geassocieerd is met een verhoogde frequentie van PD-1 op CD-8 positieve T-cellen. In vitro-onderzoek van de effecten van leptine op T-celactivatie bevestigde een relatie tussen de twee. Daarnaast lieten obese muizen een grotere therapeutische respons op PD-1 blokkade zien dan controlemuizen.
De onderzoekers concluderen dat zij voor de eerste keer in multipele modellen (mens en dier, maar ook meerdere tumormodellen) hebben aangetoond dat obesitas T-celveroudering teweegbrengt, wat resulteert in een verhoogde PD-1-expressie en T-cel dysfunctie. Dit lijkt aangestuurd te worden door een toegenomen leptinegehalte dat bij obesitas aanwezig is. Naast deze obesitas-geassocieerde toename in T-celveroudering, wordt – paradoxaal – een toegenomen inductie van normale onderdrukkende pathways gezien, die deze chronische inflammatie tegenwerken. Bij obesitas lijkt de PD-1 gemedieerde immuunsuppressie juist een beschermend mechanisme te zijn, die autoreactieve of hyperactieve T-celresponsen helpt voorkomen. De link tussen obesitas en leptine met PD-1- en T-cel dysfunctie was sterk en consequent in alle onderzochte modellen. Enige voorzichtigheid bij de interpretatie van de bevinden is op zijn plaats, stellen de auteurs: het is veel te vroeg om obesitas als prognostische factor bij kanker te beschouwen. Wel mag men obesitas voortaan erkennen als een potentiële mediator van immuundysfunctie en tumorprogressie, dat met succes omgekeerd kan worden met PD-(L)-1 blokkade (met verhoogde effectiviteit).
Door: Judith Cohen
Bron: Wang Z et al. Nature Medicine 2018 Nov 12. Epub ahead of print.
Link naar artikel
