yes

Het officiële MedZine Blog

Achtergrond bij het medisch nieuws

Gemodificeerde T-cellen op voorraad voor hematologische maligniteiten

Gemodificeerde T-cellen op voorraad voor hematologische maligniteiten

‘Doorbraak in onderzoek naar leukemie: twee peuters genezen met immuuntherapie’ kopte de Volkskrant eind januari 2017. Britse wetenschappers slaagden er als eerste in om succesvol gemodificeerde T-cel therapie toe te passen bij twee meisjes met acute lymfatische leukemie (ALL). De techniek werd in Science Translational Medicine beschreven als een veelbelovende vorm van immuuntherapie. Hoogleraar hematologie prof. dr. Henk Lokhorst en dr. Maria Themeli, beiden specialist op het gebied van T-cel therapie bij het VUmc Cancer Center, geven hun visie en commentaar op deze ontwikkeling.

Binnen het VUmc Cancer Center dat zich onder andere wijdt aan onderzoek naar T-cel therapieën, worden T-cellen gemodificeerd door cellulaire receptoren te vervaardigen. Deze genetisch aangepaste cellulaire receptoren vallen uiteen in chimere antigeenreceptoren (CAR) of T-cel receptoren (TCR). In het laboratorium worden de receptoren aangepast en vervolgens worden ze artificieel gekoppeld aan het activerende gedeelte van een T-cel. Deze techniek verhoogt de doeltreffendheid door gebruik te maken van het antigeen herkenningsdomein van de CAR en de capaciteit van T-cellen om kankercellen aan te vallen. ‘Het voordeel van een chimere antigeen receptor in tegenstelling tot een T-cel receptor is dat CAR zijn doelwit herkent op een onafhankelijke manier: CAR hoeft niet eerst verbonden te zijn met een humaan leukocytenantigeen (HLA)-molecuul voor herkenning van een kankercel’, zegt Lokhorst.

Themeli vult aan: ‘Uiteindelijk doodt de CAR T-cel de tumorcel door apoptose te induceren en cytokines uit te scheiden. Er zijn de afgelopen jaren veel klinische studies gestart om de CAR’s verder te ontwikkelen, het is een veelbelovende techniek’, zegt ze. Zelf heeft ze een achtergrond als stamcel- en kankeronderzoeker bij de Memorial Sloan Kettering in New York en aldaar ontwikkelde ze een therapeutische CAR T-cel methode. Momenteel leidt ze als senior research fellow samen met Lokhorst  en dr. Tuna Mutis de onderzoeksgroep naar CAR T-cellen.

CAR-studies

Dat de techniek veelbelovend is, blijkt uit de vele klinische studies met CAR’s naar agressieve hematologische maligniteiten zoals B-ALL. Er werd bijvoorbeeld bij een fase-1 studie uit 2014 complete remissie bereikt in 89 procent van de gevallen, waarbij 27 ALL-patiënten met een leeftijd van 1 tot 30 jaar met CD-19-CAR-T-cel therapie werden behandeld[1]. ‘Veel klinische studies worden momenteel uitgevoerd met biomarker CD19’, zegt Lokhorst. Het molecuul blijkt een goed doelwit te zijn voor hematologische maligniteiten, vooral bij patiënten met B-CLL, B-ALL en lymfoom. Voor andere typen kanker, bijvoorbeeld bij multipel myeloom, is er nog geen specifiek en effectief doelwit gevonden, omdat CD19 niet tot expressie komt bij deze cellen. ‘Er is meer onderzoek voor nodig om CAR T-cel therapie voor meer kankerpatiënten te realiseren’, vertelt Lokhorst.

Ondanks dat er positieve resultaten zijn geboekt, kan de behandeling met ernstige toxiciteit gepaard gaan. Themeli: ‘Soms wordt het CAR-molecuul als lichaamsvreemd herkend met ongewenste immuunreacties als gevolg.’ Ook wordt er ‘on-target’ toxiciteit geconstateerd bij niet-maligne cellen en ontstaan er immuunreacties in bepaalde weefsels. ‘Ook kan de activatie van de CAR-cellen  leiden tot het zogenaamde cytokine-release-syndroom (CRS): er worden dan te veel cytokines geproduceerd met als gevolg soms levensbedreigende shockverschijnselen, benadrukt Themeli.

Biobank

Dat de ontwikkeling van T-cellen tegen tumoren toeneemt, beamen beide onderzoekers. ‘We denken dat CAR T-cel therapie een grote vlucht gaat maken de komende jaren en dat het zelfs een apart specialisme wordt in de toekomst.’ Niet alleen kunnen T-cellen van de patiënt worden gemodificeerd, ook donor T-cellen kunnen worden aangepast. In het artikel van de Volkskrant kwam namelijk naar voren dat de twee meisjes van elf en zestien maanden oud ongeveer een maand na toediening van donor gemodificeerde T-cellen kankervrij werden verklaard. ‘De T-cellen die bij deze patiënten werden gebruikt waren afkomstig van een donor, er waren bij deze jonge kinderen niet genoeg ‘eigen’ T-cellen aanwezig om te vervaardigen. Daarom streven we naar de ontwikkeling van ‘off the shelf’ donor T-cellen voor hematologische maligniteiten waarbij we uiteindelijk stamcellen gebruiken om een soort biobank te kunnen realiseren. Daarnaast streven we naar de ontwikkeling van een universeel T-celproduct voor verschillende kankertypen voor de effectiviteit van de behandeling, maar ook om patiënten sneller te behandelen’, aldus Themeli en Lokhorst.

*Lokhorst vermeldt daarnaast nog dat in het VUmc dit jaar een CAR T-cel fase I studie start bij multipel myeloom.

1. Maude SL, Frey N, Shaw P, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371:1507-17.

Dit interview is onderdeel van MedZine - Focus op immuno-oncologie, een uitgave van Medix Publishers. Het blad verschijnt vier keer per jaar en wordt verspreid onder medisch specialisten werkzaam in de oncologie. De volgende editie verschijnt eind juli. Wilt u deze uitgave ontvangen? Neem dan contact op met: redactie@medixpublishers.nl.


Lees hier meer testimonials van HCP-ers en adverteerders

Volg ons