Het officiële MedZine Blog

Onderzoekers van het Erasmus MC Alzheimer Centrum vonden voor het eerst een genetische oorzaak van semantische dementie. Het gaat om een niet-erfelijke afwijking in het zogenaamde TARDBP-gen. Deze mutatie kan niet worden aangetoond met een DNA-test in het bloed.

Dementie

Dementie is een ziektebeeld waarbij achteruitgang van het denkvermogen en verandering in het gedrag optreedt. Semantische dementie is een variant van Primair progressieve afasie (PPA) en ontstaat ten gevolge van neuropathologische aandoeningen die de taalgebieden in de hersenen aantasten. Kenmerkend zijn de op de voorgrond staande problemen in de taal en/of spraak welke vaak al voor het 65^e levensjaar ontstaan.

Diagnose

Een tijdige diagnose stellen van PPA wordt bemoeilijkt doordat het een zeldzame aandoening is – het komt gemiddeld maar bij 3 op de 100.000 mensen voor – waardoor het soms niet goed wordt herkend. De klachten ontstaan vaak sluipend en kunnen een aspecifiek begin hebben. De diagnose van dementie wordt pas bevestigd na genetisch of pathologisch onderzoek.

Erfelijke vormen van dementie worden in de helft van alle gevallen doorgegeven van ouder op kind. Daarbij zal de verantwoordelijke DNA-mutatie vanaf het moment van bevruchting worden doorgegeven aan alle lichaamscellen, inclusief bloedcellen. Bij erfelijkheidsonderzoek wordt gebruik gemaakt van bloed (of eventueel een stukje huid of wangslijmvlies) en de betreffende erfelijke mutatie is dan vindbaar.

Bij semantische PPA was nog geen mutatie gevonden en deze vorm van dementie wordt bijna niet doorgegeven van ouder op kind. Hoe mensen dan toch deze vorm van dementie krijgen was onbekend.

Onderzoek

De hypothese voor semantische dementie was dat er wel sprake was van een mutatie, maar dat deze pas tijdens de ontwikkeling van de hersenen ontstaat, een zogenaamde somatische mutatie. Bij een somatische mutatie ontstaat de afwijking in het DNA pas na de bevruchting. Bij de deling van de cel met de betreffende DNA-mutatie, in dit geval een hersencel, krijgen alleen de dochtercellen deze mutatie. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor waarom de hersenafwijkingen bij semantische dementie zo lokaal zijn en waarom de mutatie met erfelijkheidsonderzoek dus niet kan worden aangetoond.

Onderzoekers besloten om bij 16 overleden patiënten met semantische dementie het DNA in de hersenen met het DNA in het bloed te vergelijken.

Resultaten

Er werden bij de patiënten specifieke lokale afwijkingen in de temporaalkwab (‘spraak’) en de hippocampus (‘geheugen’) gevonden. Er was sprake van lokale dystrofie van zenuwcellen en pathologische accumulatie van TDP-43 eiwitten. Dit zijn neuropathologische kenmerken van semantische dementie.

Er werden bij twee patiënten DNA-mutaties gevonden in het TARDBP-gen die een effect hebben op de functie en lokalisatie van TDP-43. Het was al bekend dat afwijkingen in dit gen tot de erfelijke vorm van dementie kunnen leiden waarbij uiteindelijk de gehele hersenen zijn aangetast. Bij de erfelijke vorm is de betreffende DNA-afwijking in andere lichaamscellen aantoonbaar. Echter bij deze patiënten met semantische dementie was de gevonden DNA-mutatie alleen aantoonbaar in de hersenen en niet in het bloed.
Bij de andere patiënten werden de DNA-mutaties niet gevonden. Mogelijk heeft de gebruikte onderzoekstechniek er voor gezorgd dat ze gemist zijn of er is er bij deze patiënten sprake van andere, nu nog onbekende, niet-erfelijke mutaties.

Conclusie

Dat de genetische afwijking alleen lokaal in hersencellen werd gevonden bevestigt de eerder gestelde hypothese; er is hier sprake van een somatische vorm van dementie. Bij deze nieuwe genetische oorzaak van semantische dementie hebben familieleden dus geen hoger risico op semantische dementie in vergelijking met de normale populatie.

In de toekomst zal men moeten trachten manieren te vinden die niet-erfelijke mutaties kunnen opsporen voor de diagnostiek. Ook bij andere neurodegeneratieve ziekten kunnen somatische mutaties een nog onbekende rol spelen. Onderzoek naar ziekte veroorzakende somatische mutaties onthult mogelijk nieuwe ziekteprocessen en therapeutische strategieën.

Op dit moment is er nog geen medicatie beschikbaar. Omdat afwijkingen in TARDBP-gen bekend zijn als oorzaak voor een andere vorm van dementie werd er al onderzoek gedaan naar mogelijke geneesmiddelen. Deze zouden dus mogelijk ook zouden kunnen helpen bij deze vorm van semantische dementie.

Geschreven door:
Aurora van de Loo

Referenties:
1. Webinar Erasmus MC over primair progressieve afasie verkregen via https://www.youtube.com/watch?v=v5cyQMX3pBs, op [19-02-2021]
2. Persbericht alzheimer Nederland van 3 februari 2021. Eerste genetische oorzaak semantische dementie gevonden. Verkregen via https://www.alzheimer-nederland.nl/node/56057, op [19-02-2021]
3.. Van Rooij J, Mol MO, Melhem S, Van der Wal P, Arp P, Paron F, et al, Somatic TARDBP variants as a cause of semantic dementia, Brain 2020; https://doi.org/10.1093/brain/awaa317