Het officiële MedZine Blog

Binnen de radiotherapie gebeuren soms onverwachte dingen. Zo ook het ‘abscopal effect’, het vermogen van lokale radiotherapie om systemische antitumoreffecten te bewerkstelligen. Anders gezegd: na bestraling van een tumor links, kan een metastase rechts verdwijnen. “Slechts weinig radiotherapeuten hebben dit effect daadwerkelijk gezien”, zegt prof. dr. Jan Bussink, hoogleraar Biological and Molecular Imaging in Experimental Radiotherapy. “Met de komst van  immunomodulerende middelen zien we dit effect echter vaker optreden.” Op 7 december 2017 hield hij zijn oratie ‘Niets is zo veranderlijk als een tumor’, waarin hij aangaf dat er waarschijnlijk een grote rol is weggelegd voor radiotherapie binnen de immunotherapie. 

“Met de KEYNOTE-001-studie is onlangs aangetoond dat je patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) langdurig onder controle kunt houden met immunotherapie en bestraling”, zegt Bussink, die tevens radiotherapeut is in het Radboud UMC in Nijmegen met longkanker als klinisch aandachtsgebied. In de secundaire analyse van deze fase 1-studie is gekeken naar patiënten met gevorderd NSCLC die behandeld werden met pembrolizumab en wel of niet bestraald waren.¹ “De onderzoekers hebben de uitkomsten van een groep patiënten die voorafgaand aan de behandeling met pembrolizumab ooit bestraald waren voor palliatieve redenen, vergeleken met een groep die nooit bestraald was. Daaruit kwam naar voren dat de patiënten die ooit waren bestraald, het beter deden dan de patiënten die nooit waren bestraald.” Zij lieten een mediane algehele overleving zien van 10,7 maanden ten opzichte van 5,3 maanden bij de patiënten die niet eerder bestraald waren. 

De PACIFIC-studie liet ook betere resultaten zien van de combinatie van chemoradiotherapie met immunotherapie.² In deze gerandomiseerde studie werden patiënten met stadium III NSCLC behandeld met standaard chemoradiotherapie, gevolgd door durvalumab of placebo. De mediane progressievrije overleving was 16,8 maanden voor patiënten die behandeld werden met durvalumab versus 5,6 maanden voor patiënten die behandeld werden met placebo.

De toxiciteit van de combinatie van immunotherapie met radiotherapie lijkt mee te vallen, aldus Bussink. “In de resultaten van de PACIFIC- en KEYNOTE-001-studie wordt weinig extra toxiciteit gemeld. In de KEYNOTE-001 werd een geringe toename van graad 2-bijwerkingen bij de patiënten die eerder bestraald waren gezien, maar geen toename van graad 3-bijwerkingen. Hoewel de bijwerkingen dus mee lijken te vallen, moeten we toch erg voorzichtig zijn”, waarschuwt Bussink. “We weten er nog niet genoeg van. Maar ik denk dat we wel enthousiast kunnen zijn over deze resultaten, omdat het abscopal effect hiermee echt is aangetoond. Deze studies laten zien dat er waarschijnlijk een grote rol is weggelegd voor radiotherapie voor het versterken van het effect van immunomodulerende middelen.”

Hogere dosering

Dat het abscopal effect bestaat is één ding, maar er is nog veel onduidelijk over hoe de radiotherapie en immunotherapie het beste gecombineerd kunnen worden. Bussink: “Het lijkt erop dat de immuunmodulerende behandeling redelijk dicht op de bestraling moet zitten. Ook moet de stralingsdosis hoger zijn dan we gewend zijn.” Bij de standaard radiotherapie worden patiënten gedurende enkele weken elke dag met een kleine fractie bestraald. Hierdoor gaan de tumorcellen in mitotische celdood. Bussink: “Door met hogere doseringen te bestralen, bijvoorbeeld drie keer 8 Gy of drie keer 10 Gy, induceren we een andere vorm van celdood. Het idee is vervolgens dat een sterker immunogeen effect opgewekt wordt door het vrijkomen van epitopen van tumorcellen.”

MR-Linac

Bussink geeft daarbij aan dat de MR-Linac, een nieuw apparaat dat een diagnostische MRI combineert met radiotherapieversneller, hier een belangrijke rol bij zou kunnen spelen. “Doordat het met een MR-Linac mogelijk is mee te kijken tijdens het bestralen, kunnen we veel nauwkeuriger een hoge dosis geven.” In Nederland staan een aantal van dergelijke apparaten, waaronder in het UMCU en het AVL, al zijn deze nog niet klinisch in gebruik. “Het grote voordeel van de MR-Linac is dat we bijkomende schade van de bestraling zoveel mogelijk kunnen beperken. Een vlak bij het middenrif gelegen levermetastase beweegt bijvoorbeeld mee met de ademhaling, ook tijdens bestraling”, legt de hoogleraar uit. Hierdoor komt steeds een darmlus in beeld die met reguliere radiotherapie onbedoeld meebestraald wordt. “Doordat we met de MR-Linac mee kunnen kijken, is het mogelijk de bestraling heel goed op de ademhaling af te stemmen en te stoppen wanneer de darmlus in beeld komt.”

Een ander voordeel is dat ook de lymfklieren die zich dicht bij de tumor bevinden, gespaard blijven. “Na bestraling met de MR-Linac, geven epitopen van bestraalde tumorcellen een immuunrespons in de lymfklieren. Doordat deze onbeschadigd blijven, kan een immuunmodulerende behandeling met bijvoorbeeld PD(-L)1-remmers, een versterkend effect geven. Het onderzoek hiernaar staat echter nog allemaal in de kinderschoenen”, laat Bussink weten. 

Andere denkwijze

Bussink verwacht dat de rol van de radiotherapie bij immunotherapie een grote zou kunnen worden. “Binnen de radiotherapie is hier mogelijk wel een verandering van denkwijze nodig. Het is wellicht niet altijd nodig met een maximale dosis te bestralen. Mogelijk dat we met een lagere dosis radiotherapie in combinatie met immunotherapie patiënten kunnen genezen.” In Nijmegen wil Bussink zich met zijn onderzoeksgroep de komende jaren gaan richten op de combinatie van radiotherapie met immunotherapie. “Sinds 1 januari is ons laboratorium uitgebreid met een immunologische groep en omgedoopt tot het Radiotherapy in Onco-Immunology Labaratory. We proberen nu onze Raad van Bestuur ervan te overtuigen dat ook het Radboud UMC gebaat zou zijn bij een MR-Linac. Mocht het lukken dit mooie apparaat in huis te krijgen, kunnen we ons onderzoek ook richten op het bestralen met hogere doses per fractie en het sparen van de lymfklieren en andere omliggende gezonde weefsels.” 

Referenties

1. Shaverdian N, et al. Lancet Oncol 2017;18:895-903.

2. Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017;377:1919-29.