Het officiële MedZine Blog

Immuuntherapie heeft tot nu toe bij leverkanker niet tot de successen geleid die wel bij meerdere andere tumortypes behaald zijn. De centrale vraag binnen het onderzoek van dr. Jaap Kwekkeboom, onderzoeker in het Erasmus MC, is dan ook: hoe kunnen we het immuunsysteem stimuleren levertumoren op te ruimen? “Onze hypothese is dat dit op twee fronten moet gebeuren: door middel van het opheffen van de lokale onderdrukking van anti-tumorimmuniteit en tegelijkertijd het opwekken van een krachtige systemische immuunrespons tegen de tumor.” Zijn onderzoek richt zich daarom op nieuwe immuun-checkpoints en de ontwikkeling van therapeutische vaccinatieprotocollen.

Het onderzoek van Kwekkeboom en zijn onderzoeksgroep in het Laboratorium van de Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten in het Erasmus MC, richt zich op de twee meest voorkomende vormen van leverkanker, het hepatocellulair carcinoom (HCC) en het cholangiocarcinoom (CCA), en de meest voorkomende secundaire vorm, levermetastasen van dikke-darmtumoren. “HCC en CCA worden vaak gediagnosticeerd in gevorderde vorm. Omdat er geen effectieve behandelingen voorhanden waren uit de klassieke hoek, hebben we ongeveer zeven jaar geleden besloten ons te gaan richten op onderzoek naar de ontwikkeling van immunologische therapieën. Onze langdurige onderzoekservaring naar immunologische processen in de lever kwam daarbij goed van pas”, aldus de onderzoeker.

CTLA4 + GITR

Het onderzoek, dat Kwekkeboom uitvoert in samenwerking met gastro-enteroloog dr. Dave Sprengers, ook werkzaam bij de Afdeling MDL van Erasmus MC, heeft zich in eerste instantie gericht op de lokale onderdrukking van de anti-tumorimmuniteit. “Wij vonden dat levertumoren vol zitten met regulatoire T (Treg)-cellen. Deze cellen hebben een onderdrukkende werking op andere T-cellen, waardoor deze tumorcellen niet aanvallen. Door het toevoegen van antistoffen gericht tegen de checkpointmoleculen CLTA4 en GITR, hebben we laten zien dat de remmende werking van deze tumor-infiltrerende Treg-cellen opgeheven kan worden”, legt Kwekkeboom uit.³ “Vervolgens hebben we tumor-infiltrerende T-cellen (inclusief Treg-cellen) geïsoleerd uit chirurgisch verwijderde tumoren - met dank aan onze hepatobiliaire en oncologisch chirurgen - en deze opgekweekt met tumorantigenen. Door daar antistoffen tegen CTLA4 en GITR aan toe te voegen, bleek de reactiviteit van de tumor-infiltrerende T-cellen tegen tumorantigenen verhoogd te worden.^4,5 “Met deze resultaten hebben we laten zien dat de intra-tumorale immuunsuppressie door Treg-cellen verminderd kan worden door therapie met antistoffen tegen CTLA4 en GITR”, zegt Kwekkeboom. Eerdere klinische studies naar een CTLA4-remmer bij HCC waren matig effectief.^1,2 “Wij denken dat de combinatie van een CLTA4-remmer met een GITR-activator wel effectief kan zijn. Dit moet echter nog wel getest worden in klinische studies.”

TIM-3 en LAG-3

Verder onderzoek liet zien dat de cytotoxische T-cellen en Thelper-cellen die in de tumor van HCC-patiënten infiltreren, in hoge mate immuun-checkpoints tot expressie brengen. “Interessant is dat naast PD-1 ook TIM-3 en LAG-3 tot expressie komen en dat de liganden voor deze receptoren ook tot expressie komen in levertumoren. Dat bracht ons tot de hypothese dat de interactie tussen deze receptoren op tumor-infiltrerende T-cellen en hun liganden op macrofagen en tumorcellen, de reactiviteit van T-cellen in tumoren remt. Ons onderzoek liet vervolgens zien dat de reactiviteit van de tumor-infiltrerende T-cellen tegen tumorantigenen in celkweken verhoogd werd door het toevoegen van antistoffen tegen met name combinaties van TIM-3 of LAG-3 met PD-L1.⁴ De combinatie van een PD-L1-remmer met bijvoorbeeld een LAG-3-remmer leidt mogelijk tot veel sterkere responsen bij HCC-patiënten dan tot nu toe in klinische studies met alleen een PD-1 antistof werd gevonden”,^6,7 zegt een hoopvolle Kwekkeboom.

Vaccinatie

Naast de lokale immuunsuppressie in de tumor, richt de onderzoeksgroep van Kwekkeboom zich op de systemische respons tegen tumoren door middel van de ontwikkeling van een therapeutisch vaccinatieprotocol voor HCC. “De strategieën voor therapeutische vaccinatie bij kanker zijn tot nu toe niet erg effectief gebleken”, vertelt Kwekkeboom. “We proberen een vaccin te ontwikkelen dat niet alleen cytotoxische T-cellen activeert, zoals de meeste vaccins, maar ook de Thelper-cellen.” Hiervoor kunnen twee strategieën gevolgd worden: vaccinatie met mRNA-moleculen die coderen voor complete tumorantigenen of vaccinatie met een mengsel van lange peptiden die zowel MHC klasse I- als MHC klasse II-epitopen bevatten. “Op deze manier kun je zowel cytotoxische T-cellen als Thelper-cellen activeren.” Ten slotte willen ze de vaccinaties combineren met een immuun-checkpointremmer die de lokale immuunsuppressie in de tumor vermindert: “We denken dat vaccinatie alleen onvoldoende gaat zijn; door de lokale immuunsuppressie zoveel mogelijk op te heffen, kunnen de T-cellen daadwerkelijk de tumorcellen aanvallen en opruimen.”

Cancer/testis-antigenen

Het onderzoek naar het therapeutisch vaccinatieprotocol bevindt zich nog in de beginfase. “Eigenlijk zou voor iedere patiënt op basis van neo-antigenen een individueel vaccin gemaakt worden. Neo-antigenen zijn lichaamsvreemd en daarom geschikt voor een vaccin, maar omdat iedere patiënt weer andere mutaties heeft, zou het een lang en kostbaar traject worden om voor iedere patiënt een eigen vaccin te ontwikkelen. Daarom gaan we voor de vaccins gebruikmaken van cancer/testis(CT)-antigenen.” Dit zijn eiwitten die, behalve in de testis, niet in gezond weefsel voorkomen, maar wel in tumoren. Omdat de testis is afgeschermd tegen activiteit van het immuunsysteem, zal het immuunsysteem deze CT-antigenen ook herkennen als lichaamsvreemd. Kwekkeboom: “We hebben nu dertien CT-antigenen geïdentificeerd die bij minimaal 10% van de HCC-patiënten in het tumorweefsel tot expressie komen. Uiteindelijk zou dit moeten kunnen leiden tot een vaccin met combinaties van CT-antigenen dat voor 95% van de patiënten adequaat is.” De eerstvolgende stap is het testen of deze dertien CT-antigenen daadwerkelijk immunogeen zijn. “We denken nog anderhalf tot twee jaar nodig te hebben voor we een vaccinatieprotocol op kunnen zetten. Dit kunnen we echter als academisch centrum niet alleen en we zijn op zoek naar een partner in het bedrijfsleven. Belangrijke voorwaarde is wel dat we een bedrijf kunnen vinden dat ervaring heeft met therapeutische vaccinaties voor kanker. Dit blijkt lastig, maar hopelijk vinden we tijdig een goede partner die ook gelooft in dit onderzoek en hierin wil investeren.”

Referenties:

1. Sangro B, et al. J Hepatol 2013;59:81-8.
2. Duffy AG, et al. J Hepatol 2017;66:545-51.
3. Pedroza-Gonzalez A, et al. Oncoimmunology 2015;4:e1051297.
4. Zhou G, et al. Gastroenterology 2017;153:1107-19.
5. Van Beek AA, et al. Int J Cancer 2019;doi: 10.1002/ijc.32181.
6. El-Khoueiry AB, et al. Lancet 2017; 389:2492-2502.
7. Zhu AX, et al. Lancet Oncol 2018;19:940-52.