Het officiële MedZine Blog

Acute astma-aanvallen ontstaan na een trigger vanuit een cascade van immuunresponsen die leiden tot hevige, soms levensbedreigende, bronchoconstrictie. Nog altijd zijn artsen aangewezen op het bestrijden van de symptomen van de astma-aanval met luchtwegverwijdende en soms anti-inflammatoire middelen, maar de oorzaak kon tot op heden nooit worden aangepakt. Na jarenlange onderzoeken naar de immuunrespons-cascade van een acute astma-aanval is er nu hoop op een doorbraak. In de vorm van een heel klein molecuul met hele grote effecten.

De cytokinen IL-4 en IL-13 spelen een sleutelrol bij acute astma-aanvallen. Zij activeren op hun beurt weer de transcriptiefactor STAT6, dat op zijn beurt verantwoordelijk is voor de expressie van genen die de overdreven luchtwegcontractie teweegbrengen. Al eerder zagen de onderzoekers dat genetisch gemodificeerde muizen die STAT6 ontbeerden volledig resistent waren voor astma-aanvallen, omdat de IL-4/IL-13/STAT6 cascade onderbroken was.

De onderzoekers gingen hierom op zoek naar een nieuw molecuul om op directe wijze STAT6 activatie te blokkeren. Dit lijkt nu gelukt: een synthetisch klein molecuul, genaamd PM-431, inhibeert STAT6-afhankelijke allergische luchtwegaandoeningen in muismodellen. Hiernaast bleek dat in het geval van muizen met een existente allergische luchtwegaandoening, de aandoening grotendeels reversibel bleek na behandeling met slechts 0,25mg/kg van PM-431. Het molecuul PM-431 werd volledig via de nieren geklaard en toonde geen lange-termijn toxiciteit bij muizen.

Een zeer groot voordeel van PM-431, wanneer dit in klinische onderzoeken bij mensen ook zijn meerwaarde heeft bewezen, is dat het specifiek een signaaltransductieproces aanpakt dat betrokken is bij acute astma-aanvallen. Deze patiënten zullen hierom niet behandeld hoeven te worden met corticosteroïden met alle bijwerkingen van dien. Doordat PM-431 zeer doelgericht 1 specifieke sleutel-pathway blokkert, interfereert dit niet met bijvoorbeeld het vermogen van het immuunsysteem om infecties aan te pakken.

Het kleine molecuul PM-431 is niet het eerste stofje dat ingrijpt op STAT6. Er zijn al enkele monoclonale antilichamen die effectief zijn in het blokkeren van de IL-4receptor alfa en het inhiberen van STAT6-afhankelijke allergische luchtwegaandoeningen, en waarvan verwacht wordt dat de FDA deze binnenkort zal goedkeuren voor introductie op de markt. De onderzoekers van PM-431 geloven desalniettemin in de nieuwheid van hun ontdekking: aangezien het een synthetisch product is zal dit stukken goedkoper zijn dan monoclonale antilichamen, en mogelijk is er minder risico op overgevoeligheidsreacties. De klinische gerandomiseerde trials zullen zo spoedig mogelijk van start gaan.

Bron: Knight JM et al. JBC Papers in press 2018, May 8.

Link: http://www.jbc.org/content/early/2018/05/08/jbc.RA117.000567

Door: Judith Cohen