Het officiële MedZine Blog

Achtergrond bij het medisch nieuws

Waarom SSRI’s bij veel mensen niet werken – een verklaring

Waarom SSRI’s bij veel mensen niet werken – een verklaring

Wetenschappers hebben een mogelijke verklaring gevonden voor het beperkte responspercentage bij een behandeling met serotonine reuptake inhibitors (SSRI’s). Afgelopen week werd in Molecular Psychiatry fundamenteel onderzoek naar de werking van SSRI’s gepubliceerd, dat laat zien dat intrinsieke verschillen in de serotonerge morfologie en de neuronale netwerken verantwoordelijk lijken voor de hoge mate van SSRI-resistentie bij patiënten met een ernstige depressie.

SSRI’s zijn de meest voorgeschreven antidepressiva, maar hebben bij slechts een beperkt aantal patiënten met ernstige depressies daadwerkelijk effect. Omdat SSRI’s hiernaast vaak hinderlijke bijwerkingen hebben, is er al langere tijd een discussie of SSRI’s wel aangewezen zijn voor de behandeling van depressie. Ook is niet goed te voorspellen welke patiënten met een ernstige depressie het meest waarschijnlijk baat zullen hebben van een SSRI.
Wetenschappers van onder andere het Salk Institute verlegden hun onderzoeksfocus juist van het ‘omgaan met’ naar het ‘waarom’ van de beperkte respons op SSRI’s.

Het onderzoeksdoel was om te zien of en hoe veranderingen in serotonerge neuronen bijdragen aan SSRI-resistentie bij patiënten met een ernstige depressie. Het evalueren van patiënt-specifieke neuronale subtypes is vrijwel onmogelijk bij levende patiënten, omdat neuronen slecht toegankelijk zijn voor biopsie. Een goede andere methode om ziektegerelateerde fenotypen te bestuderen is via geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC). De onderzoekers maakten gebruik van een goed gedefinieerd cohort van 800 patiënten met ernstige depressie, waaruit zij zeer goed responderende patiënten en niet-responderende patiënten selecteerden. Zij namen huidmonsters van deze patiënten en herprogrammeerden de huidcellen tot iPSC’s, zodat de onderzoekers als het ware serotonerge neuronen konden creëren voor het onderzoek naar de effecten van SSRI’s.

Ze bestudeerden serotonerge targets van de serotonerge humane neuronen, waaronder het enzym dat verantwoordelijk is voor de productie van serotonine en de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het transport en de afbraak van serotonine. Zij zagen echter geen verschillen in deze biochemische processen tussen responders en niet-responders. Wel zagen zij een verschil in hoe de neuronen reageren afhankelijk van hun vorm.

Neuronen van niet-responders hadden langere neuronale projecties dan neuronen van responders. Een gen-analyse liet daarnaast zien dat niet-responders lagere concentraties hadden van twee sleutelgenen die betrokken zijn bij het vormen van neuronale netwerken: protocadherine (PCDH)A6 en PCDHA8. Wanneer de onderzoekers deze genen uitschakelden in serotonerge neuronen van responders, ontwikkelden de neuronen dezelfde langdurige projecties als bij de niet-responders. De onderzoeksgroep verwacht dat deze abnormale kenmerken kunnen leiden tot te veel neuronale communicatie/netwerken in bepaalde gebieden van het brein, en juist tot te weinig netwerken in andere gedeelten, waardoor het algehele serotonerge netwerk verandert. Dit zou volgens hen verklaren waarom SSRI’s niet altijd werken bij de behandeling van ernstige depressies.

De onderzoekers vervolgen hun onderzoek met nader onderzoek naar protocadherinegenen en de genetische achtergrond van non-responders op SSRI’s. De huidige publicatie is een belangrijke stap geweest om tot een volledig begrip te komen van de complexe neuronale netwerken die ten grondslag liggen aan verschillende neuropsychiatrische aandoeningen.

Door: Judith Cohen

Bron: Vadodaria KC et al. Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Molecular Psychiatry 2019; March 22. Epub ahead of print

Link naar artikel

Lees hier meer testimonials van HCP-ers en adverteerders

Volg ons