Het officiële MedZine Blog

Achtergrond bij het medisch nieuws

“Wat begon als een hobby, groeit langzaam uit tot een klinische toepassing”

“Wat begon als een hobby, groeit langzaam uit tot een klinische toepassing”

Thorbald van Hall over NKG2A als nieuw aangrijpingspunt voor immuuntherapie

“Toen ik in 1994 bij prof. dr. Kees Melief startte met mijn promotieonderzoek binnen de tumorimmunologie, zag niet iedereen het nut van dit onderzoeksveld in”, zegt dr. Thorbald van Hall, immunoloog in het LUMC. “Waarom zou ons immuunsysteem iets kunnen doen tegen kanker, was de heersende gedachte.” Dit beeld is behoorlijk bijgesteld sinds de komst van de immuuncheckpointremmers. Van Hall wijdde zijn onderzoekscarrière grotendeels aan het molecuul NKG2A, dat een immuuncheckpoint bleek te zijn, en een mogelijk aangrijpingspunt voor een nieuwe vorm van immuuntherapie. Zijn onderzoek hiernaar werd onlangs gepubliceerd in Cell.1

“Ik heb al lange tijd een zeer fundamentele interesse in NKG2A, dat net als PD1 een remmende receptor is”, zegt Van Hall. “Maar waar PD1 tot expressie komt op een groot deel van de lymfocyten, blijkt NKG2A alleen op de echte ‘killer’-cellen van het immuunsysteem voor te komen.” Halverwege de jaren 2000 heeft Van Hall de focus van zijn onderzoek iets verlegd van de NKG2A-receptor naar de ligand van dit molecuul, het weefselantigen HLA-E. “Dit is werkelijk een uniek ligand. Het is een heel geconserveerd molecuul, wat betekent dat het bij iedereen hetzelfde is.” Normale weefselantigenen spelen een belangrijke rol bij het reguleren van afweerreacties van het lichaam en zijn daarom heel divers. Van Hall: “HLA-E is wat dat betreft een vreemde eend in de bijt. Het induceert immuuntolerantie in weefsels waar dit gewenst is, zoals de testis, het oog en de placenta. Maar HLA-E blijkt dus ook in tumoren verhoogd tot expressie te komen.”

Selectief naar tumorweefsel

Van Hall vroeg zich vervolgens af of de verhoogde expressie van HLA-E in tumoren een mogelijk mechanisme van de tumor zou kunnen zijn om de immuunrespons van het lichaam te remmen. “De bijbehorende vraag was of de NKG2A-receptor daarmee mogelijk als immuuncheckpoint zou kunnen fungeren. “En zo is dit onderzoek, wat begon als een hobby en een fundamentele interesse, langzaam uitgegroeid tot iets met een klinische toepassing”, zegt van Hall. Hij heeft met zijn onderzoeksgroep onderzocht welke cellen NKG2A tot expressie brengen. “Tot dan toe werd aangenomen dat NKG2A alleen op natural-killercellen tot expressie kwam, maar we vonden dat een specifieke subset van CD8 T-cellen ook NKG2A tot expressie brengt. Dit blijkt een vroege populatie van echte ‘killer’-cellen te zijn die niet in het bloed voorkomt maar graag naar tumorweefsel gaat, zogenoemde tissue-resident cellen. Maar omdat tumorcellen veel HLA-E tot expressie brengen, worden die tissue-resident cellen geremd in het aanvallen van de tumor, een belangrijk mechanisme voor de tumor om het immuunsysteem te onderdrukken.” Door de NKG2A-HLA-E-interactie te blokkeren met antistoffen bleek die subset NKG2A-positieve cellen beter in staat de tumor aan te vallen. Na eerste onderzoek in humane weefsels, hebben de onderzoekers dit in muismodellen getest.1 “We vonden inderdaad dat door het weghalen van deze ‘rem’ op het immuunsysteem, tumoren effectiever aangevallen konden worden.”

Monalizumab

Waar de groep van Van Hall zich met name toegespitst heeft op fundamenteel onderzoek naar NKG2A, is in dezelfde uitgave van Cell een artikel verschenen van een onderzoeksgroep in Marseille die een blokkerende antistof tegen NKG2A (monalizumab) heeft onderzocht in een klein aantal patiënten met hoofd-halstumoren. “In onze muismodellen hebben we geen bewijs gevonden dat NKG2A-blokkade als monotherapie zou kunnen werken”, zegt Van Hall. De onderzoeksgroep uit Marseille heeft monalizumab dan ook in combinatie getest met de EGFR-remmer cetuximab. “De patiënten die ze geïncludeerd hebben waren allemaal al uitbehandeld met cetuximab, maar lieten overtuigende resultaten zien met de combinatie met monalizumab.” Interimresultaten voor deze fase 2-studie toonden een partiële respons bij 31% van de patiënten en stabiele ziekte bij 54%.2

In tegenstelling tot PD1, wat betrokken is bij de regulatie van het immuunsysteem, is de subset van NKG2A-positieve cellen vooral actief in de laatste fase van de afweerreactie waarin de tumor daadwerkelijk aangevallen wordt. “De verwachting is dat bij het blokkeren van de NKG2A-HLA-E-axis mogelijk minder auto-immuunreacties gezien zullen worden dan bij PD-1-blokkade. Of de bijwerkingen van een behandeling met een NKG2A-remmer dan ook minder zijn, moet nog goed uitgezocht worden”, zegt Van Hall.

Fundamentele vraagstukken

“Er wordt momenteel ontzettend veel onderzoek gedaan naar de twee bekendste immuuncheckpoints: CTLA4 en PD1. Maar het wordt hoog tijd dat er ook met andere checkpoints succes wordt geboekt en ik acht de kans heel groot dat dit bij NKG2A het geval gaat zijn.” Zelf blijft Van Hall zich richten op het fundamentele onderzoek naar NKG2A. “We willen meer te weten komen over de expressie van NKG2A. T-cellen worden niet ‘geboren’ met NKG2A. Wanneer wordt deze receptor tot expressie gebracht? En waarom circuleren de NKG2A-positieve cellen niet in het bloed, maar zijn ze vooral te vinden op plaatsen met inflammatie? Wat is de moleculaire switch die aanleiding geeft voor de expressie van NKG2A?” Er zijn wat van Hall betreft nog genoeg fundamentele vraagstukken onbeantwoord.

Geschreven door: Bianca Hagenaars

Referenties:
1.  Van Montfoort N, et al. Cell 2018;175:1744-55.
2.  André P, et al. Cell 2018;175:1731-43.

Lees hier meer testimonials van HCP-ers en adverteerders

Volg ons