Het officiële MedZine Blog

Sommige kinderen in het autisme spectrum stoornis (ASS) hebben moeite met het verwerken van prikkels. Onderzoekers hebben de effectiviteit van bumetanide, een bekend medicijn tegen hoge bloeddruk, op de prikkelverwerking bij deze kinderen onderzocht. Hoofdonderzoeker Dr. Hilgo Bruining, kinder- en jeugdpsychiater (Amsterdam UMC), en zijn team concluderen dat bumetanide de prikkelbalans kan beïnvloeden en ze ontwikkelden ook een algoritme om succesvol te kunnen voorspellen welk kind met autisme baat zou hebben bij het medicijn. Hiervoor is in het onderzoek onder andere gebruik gemaakt van elektro-encefalogram (EEG) metingen.

Bij mensen met ASS is soms de prikkelbalans niet optimaal; er kan sprake zijn van zowel over- als onderprikkeling in het brein. Bij ASS zijn slechts (twee) antipsychotica geregistreerd om prikkelbaarheid te dempen en deze geven vaak ernstige bijwerkingen. Er is dan ook vraag naar betere behandelingen.

GABA

Er wordt gedacht dat gamma-aminobutyric acid (GABA), de neurotransmitter die hersenactiviteit kan remmen of dempen, een belangrijke rol speelt bij ASS. Hoge concentraties aan chloride-ionen kunnen er echter voor zorgen dat GABA hersensignalen opwekt (excitatie) in plaats van dempt (inhibitie). Dit kan dan weer voor ontregeling van de excitatie/inhibitie ratio (E/I) zorgen, een belangrijk pathofysiologisch doelwit bij ASS aangezien zowel veranderingen in inhibitie als excitatie zijn geïmpliceerd.

Bumetanide

Naar aanleiding van resultaten bij dierenproeven is aangetoond dat bumetanide, een bekend diureticum, de functie van GABA beïnvloedt. Bumetanide is een diureticum welke werkt als een selectieve chloride-importer antagonist. Gespeculeerd wordt dat het de hoeveelheid chloride in de hersenen normaliseert en daarmee invloed heeft op de E/I-balans. Hiermee kan bij mensen met ASS mogelijk de ontregelde prikkelbalans worden beïnvloed.

BAMBI-studie

De BAMBI (Bumetanide in Autism Medication and Biomarker) studie betrof een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie waarbij in totaal 92 kinderen met autisme (zeven tot vijftien jaar oud) waren betrokken. Deze kinderen werden voor 91 dagen behandeld met oftewel bumetanide (n=47) ofwel een placebo (n=45).

De klinische effecten van bumetanide werden beoordeeld aan de hand van (verschil)scores van op verschillende tijdspunten afgenomen vragenlijsten, zoals de Repetitive Behavior Scale-Revised (RBS-R; range 0-127) waarbij een hogere score aangeeft dat de persoon meer symptomen heeft. Deze bewegingen, zoals gedragsrituelen of herhaalde motorische handelingen, zijn mogelijk gerelateerd aan afwijkende sensorisch gevoeligheid en onrust en worden vaak vertoond wanneer er sprake is van over- of onderprikkeling. 

Daarnaast werd aan de start (D0), op het einde van de behandeling (D91) en na een washout periode van 28 dagen (D119) een EEG in rust afgenomen. Dit was nog niet eerder gedaan bij een farmacologische placebo-gecontroleerde studie. De EEG-resultaten werden gebruikt om aan te tonen of bumetanide daadwerkelijk een effect op de prikkelbalans heeft en of dat samenhangt met veranderingen in gedrag.

Eerdere resultaten

Door Sprengers et al. (2021) zijn de eerste resultaten van de BAMBI-studie gepubliceerd. Daarin werd beschreven dat een specifieke subgroep van kinderen met autisme beter reageert op bumetanide vergeleken met andere kinderen met autisme. De onderzoekers rapporteerden, aan de hand van de verschilscores van de RBS-R, dat er gunstige effecten op repetitieve gedragssymptomen waren die mogelijk gerelateerd kunnen zijn aan het reguleren van de excitatie-inhibitie balans in de hersenen.

Resultaten nu

Van alle 92 deelnemers waren uiteindelijk van 82 deelnemers de EEG-resultaten beschikbaar voor verdere analyse. In een recent artikel van Juarez-Martinez et al. (2021) is bevestigd dat veranderingen van de fE/I ratio, als gevolg van farmacologische interventies, kunnen worden gekwantificeerd met behulp van het EEG. Er werden superieure bumetanide effecten op het EEG gevonden, onder andere in fE/I. Deze waren nog steeds aanwezig na de washout periode.

Er is gekeken naar de relatie tussen gedragsuitkomsten en EEG-resultaten. Hiermee is getracht een model te ontwikkelen om te bepalen welke kinderen met ASS daadwerkelijk baat hebben bij een behandeling met bumetanide, oftewel bij welke kinderen een klinische verbetering te verwachten is. Associaties tussen EEG en klinische uitkomstverandering waren zichtbaar in subgroepen met een gemiddelde tot hoge RBS-R verbetering. Met behulp van machinelearning kon uiteindelijk bij deze subgroep een gemiddelde en hoge verbetering voorspeld worden in de RBS-R op basis van de start (D0) RBS-R score en EEG-metingen met respectievelijk 80% en 92% nauwkeurigheid.

Conclusie

Geconcludeerd wordt dat bumetanide de prikkelbalans kan beïnvloeden. De correlaties tussen het EEG en klinische veranderingen, en de succesvolle voorspelling van klinische verbetering wijzen op klinisch belang van het neurofysiologische effect geïnduceerd door bumetanide. Daarnaast kon, met behulp van machinelearning, op patiëntniveau bepaald worden of behandeling met bumetanide zou werken of niet. De onderzoekers geven wel aan dat deze resultaten met betrekking tot de subgroep nog moeten worden gevalideerd. Verder onderzoek naar het effect van bumetanide, waaronder de richting van de EEG-effecten, is noodzakelijk.

Geschreven door:
Aurora van de Loo

Referenties:
1. Juarez-Martinez EL, Sprengers JJ, Cristian G, Oranje B, van Andel DM, Avramiea AE, et al. Prediction of behavioral improvement through resting-state EEG and clinical severity in a randomized controlled trial testing bumetanide in autism spectrum disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 2021; https://doi.org/10.1016/j.bpsc.2021.08.009
2. Sprengers JJ, van Andel DM, Zuithoff NPA, Keijzer-Veen MG, Schulp AJA, Scheepers FE, et al. Bumetanide for Core Symptoms of Autism Spectrum Disorder (BAMBI): A Single Center, Double-Blinded, Participant-Randomized, Placebo-Controlled, Phase-2 Superiority Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2021; https://doi.org/10.1016/j.jaac.2020.07.888
3. Persbericht Spectrum van 3 september 2020. Bumetanide may benefit only a subset of autistic children. Verkregen via https://www.spectrumnews.org/news/bumetanide-may-benefit-only-a-subset-of-autistic-children/, op [07-10-2021]
4. Persbericht Amsterdam UMC van 4 oktober 2021. Bestaand medicijn verbetert prikkelverwerking bij kinderen met autisme. Verkregen via https://www.amsterdamumc.org/nl/vandaag/bestaand-medicijn-verbetert-prikkelverwerking-bij-kinderen-met-autisme.htm, op [07-10-2021]